差别泉源的表观遗传影响与人类康健（图片引自“Epigenetics across the human lifespan”一文）
作者 丁广进（华东师范大学）编辑 李娟
近年来的研究发现，在精神障碍方面，营养问题与精神疾病之间有着精密的联系，成年后的精神问题或许就是婴幼儿时期营养不足埋下的隐患。有早期外洋研究讲明，胎儿时期的营养不良与长大成人后患精神破裂症之间的相关性可能具有普遍性[7]。无独占偶，据上海交通大学BIO-X研究中央贺林院士向导的研究小组发现，出生于中国三年自然灾难时期的新生儿，其成年后患精神破裂症的机率较正常年份的人群翻了一番[8,9]。可是这些出生在大饥荒时代的人群子女患精神破裂症的机率是否也偏高，现在还不清晰，需要进一步追踪研究。有关饥饿导致的获得性性状跨代遗传的详细分子机制，直到近几年才逐步浮出水面。来自荷兰莱顿大学医学院的Bastiaan T. Heijmans课题组通太过析“荷兰大饥荒”时代出生的人群中DNA甲基化（主要指在DNA甲基化转移酶的作用下将甲基选择性地添加到DNA上，其通例作用就是在某些条件下关闭基因表达）的差异，部门诠释了荷兰饥荒可能通过某种表观遗传学机制影响今世人及子女人的身心康健。2008年Heijmans课题组揭晓在《美国科学院院刊》（PNAS）的论文指出，在“荷兰大饥荒”时代受孕遇到饥荒出生的儿童，其类胰岛素生长因子II（Insulin-like Growth Factor II，IGF2）基因差异甲基化区（Differentially Methylated Region ，DMR）甲基化水平低于他们的同性兄弟姐妹。然而在饥荒时代受孕后的后期（至少履历十周）遭遇饥荒出生的儿童在IGF-2基因的差异甲基化区甲基化水平则没有显著差异[10]。这也许是由于DNA甲基化在胚胎发育早期履历了一次大幅度转变，而胚胎发育后期的DNA甲基化水平一样平常较为稳固。
随后，Heijmans课题组又划分在2009年和2014年揭晓了相关论文，从全基因组DNA甲基化水平差异进一步剖析了其它受饥荒影响的与生长和发育有关基因的甲基化水平[11,12]。特殊是2014年的论文中，Heijmans课题组判定到了181个差异甲基化位点是与履历饥荒相关的，这些位点所在的基因主要与代谢调控相关。
表观遗传学主要的研究内容：DNA甲基化、组卵白翻译后修饰、组卵白变异体、染色质重塑和非编码RNA（图片引自http://epialliance.org.au/what-is-epi/）
2015年年底，来自中科院段恩奎、翟琦巍、周琪等课题组互助揭晓在《Science》上的研究，运用高脂饲喂诱导的父代肥胖小鼠模子，发现一类成熟精子中高度富集的小RNA(tsRNAs)可作为一种表观遗传信息的载体，将高脂诱导的父代代谢杂乱表型遗传给子代[15]。研究组最最先通过将高脂饮食诱导的肥胖小鼠的精子头部部门（Sperm Heads）注射进正常的受精卵，发现子代小鼠在正常饮食下也会泛起类似于父代肥胖小鼠的表型，好比肥胖、葡萄糖不耐受和胰岛素反抗。研究职员推测这类获得性性状的通报可能和精子细胞中的小RNA转变有关。之前已有研究证实，线虫和小鼠中都存在小RNA介导的差别形式的获得性性状跨代遗传[16-19]。成熟精子中的小RNA种类众多，那么到底是哪一类小RNA起主要作用呢？中科院动物研究所的段恩奎研究组2012年揭晓在《细胞研究》（Cell Research）的论文发现，哺乳动物成熟精子中有一类进化上守旧、泉源于tRNA 5’端序列、且高度富集在30-34nt的新型小RNA——tsRNAs (tRNA-derived small RNAs), 这种tsRNAs可作为一种父源信息在受精时进入卵子[20]。这提醒肥胖小鼠精子RNA中可能携带有通报父代获得性性状的表观遗传信息。进一步剖析发现，父代肥胖小鼠模子中精子tsRNAs对于代谢杂乱表型的通报是必须的。
经受苯乙酮气息刺激和电击的小鼠子女遗传了与父辈相同的恐惧反映。图片泉源：Nature Neuroscience研究职员通过对受影响小鼠的精子DNA举行测序剖析，发现苯乙酮的受体基因Olfr151出现出CpG位点低甲基化，使其表达水平增添，最终增强了动物对这种气息的敏感性。于是这种获得性的改变在小鼠的子女中获得了延续。一时间，诸多着名期刊迅速揭晓了相关谈论，其中Nature以“表观遗传学：父亲的原罪”为题专门报道了该项研究背后的故事[24]。研究职员首先让雄性小鼠接触苯乙酮（acetophenone）——一种带有甜甜的杏仁味的化学物质，然后对小鼠的足部给予一次稍微的电击刺激。这些小鼠要在接下来的三天，天天“遭遇”5次这样的刺激，使得小鼠对苯乙酮的气息很是敏感并感受到畏惧。一旦再闻到这样的气息小鼠就会体现出受惊吓的行为，即便并没有遭受电击刺激。十天后，这些雄性小鼠与正常雌鼠交配，所生小鼠子女成年后，大多都市对苯乙酮的气息很是敏感，若是此时伴有噪音，则更易被惊吓住。即即是第三代小鼠也会泛起这样的反映。三代小鼠有一个配合点，即他们鼻腔里的M71神经纤维球（M71 glomeruli）要显着大于对照组小鼠，而M71神经纤维球是一种能专门感受苯乙酮的气息而且将信号通报给大脑嗅球（olfactory bulb）的神经元。一样平常来说，血糖、血脂和生育能力等方面的转变情形受许多因素的影响，很难确切得出与表观遗传调控的直接因果联系。相较之下，嗅觉恐惧实验则充实运用了已知的生物学纪律和特征，即某种化学物质只能够与某个特定的受体联合，而且该受体只有一个基因编码并表达，苯乙酮和与之对应的受体基因Olfr151的使用是文章的一大亮点所在。基于现在表观遗传学领域最常见的DNA甲基化修饰研究，检测Olfr151基因DNA甲基化修饰图谱是最易举行的通例手艺。而且，研究中的体外受精试验充实地清除了其它可能的遗传途径。这种获得性的“恐惧因子”正是通过精子遗传给子代。不外，仅仅用Olfr151基因的DNA甲基化改变来诠释小鼠的这一获得性性状似乎难以说服一些人。固然，这项有趣的研究效果也引起了质疑，质疑声主要体现在以下几个方面：首先，作者并没有在气息响应的神经元中检测到相关基因的DNA甲基化水平的转变，表观标志通常都是体现出组织特异性；其次，Olfr151基因的甲基化改变区域并非发生在各人通常以为的直接调控基因表达的启动子区域；再次，并非所有的子代都体现出这种“恐惧影象”，而且精子这种生殖细胞是怎样识别并整合气息信号和恐惧履历的并不清晰；此外，本项研究的统计学效果近乎完善，因此有些统计学家甚至用了“不行能完成的使命”来形容，固然也有遗传学家引用孟德尔的例子举行了反驳。表观遗传调控是极为精妙和庞大的，该研究组并没有清除其他表观遗传调控方式，例如组卵白的甲基化、乙酰化和非编码RNA等形式。
父辈生涯情况和生涯方式通过表观遗传学机制影响子代康健。图片泉源Science. 2014 Aug15;345(6198):756-60.(Fig 3）。类似地，今年2月，上海交通大学医学院李小英教授课题组揭晓在《Cell Metabolism》的研究发现，父亲的心理应激能够通过表观遗传等机制影响子代的糖代谢，进一步证实了情况因素介导的跨代遗传调控作用[27]。该研究以C57BL/6小鼠为动物模子，研究职员将8周龄雄性小鼠置于50毫升离心管中(Restraint stress)，天天2小时连续2周。对照组小鼠 (Control组)在此时代自由进食与运动。2周后，将所有小鼠划分与正常雌鼠交配。通过视察两组小鼠子代的糖代谢表型，发现压力组子代小鼠体现为血糖升高，肝脏糖异生和肝糖输出能力增强，而胰岛素敏感性并未改变。在基因表达层面，压力组子代小鼠肝脏PEPCK的卵白水平显著增添。研究职员通过MicroRNA表达谱芯片手艺，进一步筛选出调治PEPCK表达的一个MicroRNA: miRNA-466b-3p，其表达水平在压力组子代小鼠肝脏中显著下调。在此基础上，研究发现履历应激压力的父辈的血清糖皮质激素水平显著升高，使得精子miRNA-466b-3p启动子区域甲基化水平的增添，并遗传至子代小鼠，导致其肝脏中miR-466b-3p的表达下调，引起PEPCK卵白表达的增添，从而导致子代小鼠糖代谢异常。不外这项研究并未检测小鼠F2代的代谢和基因表达水平检测，也没有通过体外受精试验证实F1代的雄性小鼠精子是否具有将获得性表型继续通报的能力。这需要进一步的研究。
注释
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